随着基因治疗药品的研发上市，同一种疾病也产生了多种治疗路径。AAV基因治疗与反义寡核苷酸（ASO）治疗是当前市场中发展最为迅速的两种治疗路径，法国的一项基于SMA治疗的回顾性研究给我们临床选择提供了一些参考。

一、ASO & AAV机理差异

AAV基因治疗与反义寡核苷酸（ASO）治疗都试图纠正或干预导致疾病的根本遗传缺陷，从基因层面入手进行治疗疾病，但是两者有显著的不同。

AAV基因治疗是以AAV病毒为载体，能将功能性基因递送到细胞核内，直接替代或编辑目标问题基因，实现长期、稳定的蛋白表达，临床主要用于遗传性疾病或慢性疾病。

反义寡核苷酸（ASO）是一段短链的合成DNA或RNA分子，通常包含15-30个碱基。它的核心原理是“碱基互补配对”，能够特异性地结合到目标RNA（如mRNA），目的是调控细胞内正常基因的表达。临床上ASO主要用于癌症、遗传性疾病、感染性疾病治疗。

ASO & AAV 对比

二、临床效果对比

近日，一项来自法国脊髓性肌萎缩症（SMA）治疗研究回顾性地从四个方面探讨了ASO与AAV基因治疗在SMA治疗方面的临床效果，为临床治疗选择提供了一定的依据。这四个指标分别是：呼吸和营养支持需求、运动功能和不满意的临床反应（包括死亡、由于疗效不足而导致的治疗转换（或基因治疗的附加）、是否需要喂养支持，能否实现独立坐姿）。

1.研究队列

该项研究的样本来自于法国国家SMA登记处的1366例患者，并根据基线特征，从中选择了AAV基因治疗组（接受AAV基因治疗的儿童）12名与Nusinersen(诺西那生钠注射液)治疗组（接受Nusinersen治疗的儿童）12名匹配研究。 

• 接受AAV基因治疗的11名幸存患者中有2名（18%）因运动改善不足而接受了附加治疗：1名在基因治疗3年后接受了 Risdiplam（小分子药物），另一名在基因治疗2年后接受了 Nusinersen。

• 在 Nusinersen治疗组中，10名幸存患者中有5名患者（4 例（80%）由于延髓恶化或缺乏运动改善，1例（20%）由于注射困难）放弃继续治疗，5名患者的治疗持续时间的中位数为38个月（范围为23-69个月）。

2.疗效对比

治疗首年内两组均出现的死亡病例（均为SMA1a 亚型），且基线运动功能较差，两组分别有8%（1/12）和17%（2/12）的患儿因呼吸衰竭离世，无药物相关严重不良反应。

（1）呼吸功能和营养支持

• 呼吸功能

表1 通气情况统计

通气支持	治疗前	治疗后第二年
Nusinersen治疗组	12	8（10）
AAV基因治疗组	12	5（11）

治疗后2年，基因治疗组11名幸存患者中有5名（45%）和 Nusinersen治疗组10名幸存患者中有8名（80%）需要睡眠通气支持。基因治疗组中的两名儿童（40%）已停止夜间通气;Nusinersen治疗组没有改善。

• 营养支持

表2 喂养支持情况统计

 

Nusinersen组10名幸存患者中有2名出现严重的延髓功能障碍，导致他们无法口服进食或吞咽唾液。

（2）运动能力

在DMT开始后2年，所有幸存患者都可以在支撑下坐着。所有接受基因治疗的患者和接受Nusinersen治疗的10名患者中有9名（90%）都实现了独立坐姿。两组治疗未显示明显差异。

 

（3）不满意的临床反应（UCR）发生率

Nusinersen治疗组67%（8/12）的患儿出现UCR事件；而AAV基因治疗组这一比例仅为25%（3/12）。Nusinersen治疗组有50%的患儿最终因疗效维持困难，需要换用Risdiplam（小分子药物）或因注射困难调整方案。

表3 UCR事件统计

三、结论

尽管基于少量配对样本，但这项比较有效性研究的结果表明，在SMA1型儿童中，与Nusinersen 相比，基因治疗可能与较低的UCR发生率和较少的支持性护理需求相关，而运动功能结果似乎相似。这些探索性发现虽然在统计学上不是决定性的，但支持进一步研究，并建议考虑将基因治疗作为该人群的首选一线选择。这些发现可能有助于指导这种罕见且严重疾病的一线治疗方案的选择。对于其他SMA表型，基因治疗和Nusinersen之间的决定应仍然是一个共同的过程，应仔细平衡每种已批准疗法的益处和潜在负担。

参考文献

1. Ropars J, Cances C, Garcia-Uzquiano R, et al. Comparative Clinical Outcomes of Nusinersen and Gene Therapy in Spinal Muscular Atrophy Type 1. JAMA Netw Open. 2025;8(10):e2536348. Published 2025 Oct 1. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.36348